頭對(duì)頭研究結(jié)果同步發(fā)表《柳葉刀》

在主要終點(diǎn)上， orforglipron 36 mg組糖化血紅蛋白(A1C)降幅為2.2%，而口服司美格魯肽14 mg組為1.4%。

在一項(xiàng)關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，orforglipron 36 mg組參與者體重平均下降8.9 kg（9.2%），而口服司美格魯肽14 mg組為5.0 kg（5.3%），前者實(shí)現(xiàn)了 73.6% 更高的相對(duì)體重減輕幅度。

禮來(lái)已向全球40多個(gè)國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交orforglipron的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)美國(guó)將于2026年第二季度就其肥胖適應(yīng)癥作出審批決定。

上海2026年2月27日 /美通社/ -- 2026年2月26日，禮來(lái)公布了ACHIEVE-3研究的詳細(xì)結(jié)果，ACHIEVE-3是該研究系列的首個(gè)頭對(duì)頭對(duì)照研究，旨在評(píng)估orforglipron與口服司美格魯肽在經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中的安全性和有效性。orforglipron是一種小分子口服GLP-1受體激動(dòng)劑，服用時(shí)沒(méi)有飲食或飲水限制。該研究為期52周，共納入1,698名參與者，分為四個(gè)活性治療組：orforglipron 12 mg和36 mg，以及口服司美格魯肽7 mg和14 mg。在ACHIEVE-3研究中，orforglipron在主要終點(diǎn)及所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)上均優(yōu)于口服司美格魯肽，在降低A1C和體重改善方面取得顯著提升。^1,2相關(guān)研究結(jié)果今日發(fā)表于《柳葉刀》。

"ACHIEVE-3為我們首次提供了兩種口服GLP-1受體激動(dòng)劑在2型糖尿病成人患者中的頭對(duì)頭比較數(shù)據(jù)，且所觀察到的差異具有明確的臨床意義，" 主要研究者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心臨床醫(yī)學(xué)教授Julio Rosenstock博士表示，"在我們?cè)u(píng)估的所有關(guān)鍵終點(diǎn)上，包括A1C和體重減輕，orforglipron 12 mg和36 mg劑量均優(yōu)于口服司美格魯肽7 mg和14 mg劑量。相關(guān)改善最早在治療第4周即可顯現(xiàn)，并在整個(gè)研究期間持續(xù)保持。"

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院賈偉平教授作為ACHIEVE-3研究中國(guó)主要研究者，表示"ACHIEVE3 研究在中國(guó)近 20 個(gè)城市開展，納入百余名中國(guó)患者。研究結(jié)果顯示，orforglipron 在我國(guó)人群中展現(xiàn)出與全球一致的有效性和安全性，為未來(lái) 2 型糖尿病治療格局帶來(lái)了新的可能，也為我國(guó)臨床實(shí)踐提供了重要參考。"

她強(qiáng)調(diào)："當(dāng)前，很多 2 型糖尿病患者在治療過(guò)程中仍面臨依從性挑戰(zhàn)。Orforglipron 通過(guò)突破口服肽類 GLP-1受體激動(dòng)劑在給藥時(shí)間、進(jìn)食和飲水方面的嚴(yán)格限制，使治療更貼合患者的日常生活節(jié)奏。其兼具療效與便利性的特性，有望為更多患者提供一種既易堅(jiān)持、又能真正改善長(zhǎng)期管理體驗(yàn)的治療方案。"

ACHIEVE-3 研究結(jié)果

ⁱp<0.001 vs. 口服司美格魯肽7mg
ⁱⁱp<0.001 vs. 口服司美格魯肽 14 mg
ⁱⁱⁱp<0.01 vs. 口服司美格魯肽 14 mg
^iv未對(duì) orforglipron 12mg 與口服司美格魯肽 14mg 劑量組的體重對(duì)比以及實(shí)現(xiàn) A1C <5.7% 的參與者比例進(jìn)行整體I類錯(cuò)誤率控制。¹

此外，orforglipron在多項(xiàng)關(guān)鍵心血管風(fēng)險(xiǎn)因素方面亦顯示出具有臨床意義的改善，包括非HDL膽固醇、HDL膽固醇、VLDL膽固醇、總膽固醇、收縮壓及甘油三酯。⁴

"ACHIEVE-3研究結(jié)果凸顯了orforglipron在2型糖尿病治療中相較口服司美格魯肽的潛在優(yōu)勢(shì)：更大幅度的A1C降低、更顯著的體重減輕，以及無(wú)需限制飲食或飲水的給藥便捷性——這一組合優(yōu)勢(shì)對(duì)于需要日常管理疾病的患者而言意義重大。" 禮來(lái)執(zhí)行副總裁、心血管代謝健康事業(yè)部總裁Kenneth Custer博士表示，"隨著全球申報(bào)工作的推進(jìn)，以及FDA預(yù)計(jì)于下季度對(duì)肥胖適應(yīng)癥作出決定，禮來(lái)正致力于盡快將這一治療選擇帶給患者。"

在ACHIEVE-3研究中，orforglipron的整體安全性和耐受性特征與此前研究結(jié)果一致。對(duì)于orforglipron及口服司美格魯肽，最常見(jiàn)的不良事件包括惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良和食欲下降。orforglipron因不良事件導(dǎo)致的治療中斷率為12mg組8.7%和36mg組9.7%，而口服司美格魯肽為7mg組4.5%和14mg組4.9%。

禮來(lái)已向全球包括中國(guó)在內(nèi)的40多個(gè)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交orforglipron上市申請(qǐng)，并計(jì)劃于今年晚些時(shí)候在美國(guó)提交用于治療2型糖尿病的申請(qǐng)。

關(guān)于orforglipron

Orforglipron是一種在研的、每日一次口服的小分子（非肽類）胰高血糖素樣肽 – 1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）。該藥物可在全天任何時(shí)間服用，對(duì)飲食和飲水不加以限制。⁵該藥物由中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權(quán)至禮來(lái)公司開發(fā)。中外制藥與禮來(lái)共同發(fā)表了這一分子的臨床前藥理學(xué)數(shù)據(jù)。⁶目前，禮來(lái)正在進(jìn)行orforglipron用于治療2型糖尿病，以及用于肥胖或至少伴有一種體重相關(guān)合并癥的超重成人進(jìn)行體重管理的系列3期研究。此外，禮來(lái)還在研究orforglipron作為治療肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在可能。

關(guān)于ACHIEVE-3 和 ACHIEVE臨床研究項(xiàng)目
ACHIEVE-3（NCT06045221）是一項(xiàng)為期52周的3期隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究，旨在評(píng)估在經(jīng)二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病成人參與者中，orforglipron 與口服司美格魯肽的療效和安全性。該研究共納入來(lái)自美國(guó)、阿根廷、中國(guó)、日本、墨西哥和波多黎各的1,698名參與者，以 1:1:1:1 的比例隨機(jī)分配接受 orforglipron （12mg或36mg），或口服司美格魯肽 （7mg 或14mg）。研究的主要目標(biāo)是證明 orforglipron 低劑量及高劑量組在 52 周時(shí)的 A1C 降幅非劣于口服司美格魯肽。所有接受 orforglipron 治療的參與者均以1mg每日一次的劑量起始，每4周增加一次劑量，直至達(dá)到最終隨機(jī)維持劑量：12mg（從1mg起始、增至3mg、再至6mg）或36mg（從1mg起始、增至3mg、再至6mg、12mg和24mg）。所有接受口服司美格魯肽治療的參與者均以3mg每日一次的劑量起始，每4周增加一次劑量，直至達(dá)到最終隨機(jī)維持劑量7mg（從3mg起始）或14mg（從3mg起始、增至7mg）。如果參與者無(wú)法耐受 orforglipron 或司美格魯肽的某一劑量，可在研究期間回退一次至前一劑量， orforglipron 的最低劑量為3mg，口服司美格魯肽的最低劑量為7mg。

Orforglipron的ACHIEVE 3期全球臨床開發(fā)項(xiàng)目已招募了超過(guò)6,000名2型糖尿病參與者入組5項(xiàng)全球注冊(cè)研究。該項(xiàng)目于2023年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)將于今年或2026年公布結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

1. All measures except for body weight for orforglipron 12 mg vs. oral semaglutide 14 mg and percentage of participants achieving A1C <5.7% were controlled for family-wise type 1 error using the efficacy estimand and treatment-regimen estimand. Body weight for orforglipron 12 mg vs. oral semaglutide 14 mg and percentage of participants achieving A1C <5.7% were prespecified secondary endpoints and showed nominal statistical significance using the efficacy estimand.
2. The efficacy estimand represents efficacy had all randomized participants remained on study intervention (with possible dose interruptions and/or dose modifications) for 52 weeks without initiating additional antihyperglycemic medications (>14 days of use).
3. The treatment-regimen estimand represents the estimated average treatment effect regardless of adherence to study intervention or initiation of additional antihyperglycemic medications.
4. Not controlled for family-wise type 1 error.
5. Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832. https://doi.org/10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.
6. Kawai T, Sun B, Yoshino H, Feng D, Suzuki Y, Fukazawa M, Nagao S, Wainscott DB, Showalter AD, Droz BA, Kobilka TS, Coghlan MP, Willard FS, Kawabe Y, Kobilka BK, & Sloop KW, Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117 (47) 29959-29967, https://doi.org/10.1073/pnas.2014879117 (2020).