北京2026年3月12日 /美通社/ -- 2026年3月7日，陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，于國(guó)際血液學(xué)權(quán)威期刊《美國(guó)血液學(xué)雜志》（American Journal of Hematology，IF 10.3）在線發(fā)表題為《Torque Teno Virus Drives Atypical Acute Promyelocytic Leukemia as a Novel Molecular Subtype》（細(xì)環(huán)病毒驅(qū)動(dòng)新APL分子亞型）的論文，在非典型急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）研究領(lǐng)域再次取得新突破。

該研究在國(guó)際上首次報(bào)道并全面表征了由細(xì)環(huán)病毒（TTV）基因組整合所驅(qū)動(dòng)的新型APL（TTV-APL）。這一發(fā)現(xiàn)不僅填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的空白，更進(jìn)一步拓寬了醫(yī)學(xué)界對(duì)"共生病毒"介導(dǎo)惡性腫瘤的認(rèn)知范式。

突破背景：從TTMV到TTV的順藤摸瓜

此前，陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)已在小細(xì)環(huán)病毒（TTMV）導(dǎo)致的APL（TTMV-APL）方面取得了一系列國(guó)際前沿研究成果，曾在《Blood》等知名期刊發(fā)表論文，系統(tǒng)揭示了 TTMV-APL 的臨床特征與分子機(jī)制。

感染人的指環(huán)病毒科（Anelloviridae）病毒主要分為TTV、TTMV 和TTMDV（中細(xì)環(huán)病毒）三個(gè)不同的屬。盡管這些病毒在人群中的感染率接近 100%，被視為人類"共生病毒組"的重要成員，但不同個(gè)體攜帶的病毒載量差異顯著。通常情況下，人體內(nèi)TTV的載量顯著高于TTMV。

既然在人體內(nèi)攜帶量相對(duì)低的TTMV能導(dǎo)致白血病，那么載量更高、親緣關(guān)系相近的TTV是否同樣具有致白血病潛力？針對(duì)這一科學(xué)問題，陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)展開了進(jìn)一步的探索。

雖然病毒基因組的高變性和復(fù)雜為對(duì)應(yīng)的疾病發(fā)現(xiàn)和研究帶來巨大的挑戰(zhàn)，但基于對(duì)指環(huán)病毒科基因組共性的研究基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)通過多中心協(xié)作，終于成功鑒定出TTV-APL 病例，并揭示了其與TTMV-APL部分相似，但又有顯著不同的疾病特點(diǎn)和致病機(jī)制。

研究五大核心亮點(diǎn)

一、獨(dú)特的臨床與流行病學(xué)特征與高度偏向兒童發(fā)病的 TTMV-APL（中位年齡僅 8 歲）不同，TTV-APL主要見于老年患者。形態(tài)學(xué)上，TTV 陽(yáng)性患者的異常早幼粒細(xì)胞中可見明顯的 Auer 小體，而這在 TTMV 驅(qū)動(dòng)的病例中較為罕見。

二、轉(zhuǎn)錄劫持新機(jī)制：PU.1 驅(qū)動(dòng)表達(dá)在分子機(jī)制層面，TTV 通過微同源重組機(jī)制將自己的基因組片段整合至人基因組的RARA內(nèi)含子2中，并與RARA基因形成框內(nèi)融合。研究確認(rèn)了致白血病所需的核心整合區(qū)域的范圍和邊界：包括了病毒的完整啟動(dòng)子區(qū)和 ORF2的N段編碼區(qū)。生物信息分析和功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，整合的TTV啟動(dòng)子區(qū)通過劫持髓系轉(zhuǎn)錄因子 PU.1驅(qū)動(dòng)TTV::RARA 融合基因表達(dá)。而TTMV 通過劫持 RUNX1驅(qū)動(dòng)TTV::RARA 融合基因表達(dá)。

三、蛋白質(zhì)多聚化與致白血病作用團(tuán)隊(duì)對(duì)病毒編碼的 ORF2 進(jìn)行了深入的生化功能驗(yàn)證。研究證明：TTV-ORF2 組裝成穩(wěn)定的同源四聚體（而 TTMV 形成同源三聚體）；TTV::RARA融合蛋白定位于細(xì)胞核并與 RXRA 形成異源二聚體，發(fā)揮顯性負(fù)效應(yīng)，導(dǎo)致對(duì)全反式維甲酸（ATRA）的響應(yīng)顯著減低，從而介導(dǎo)細(xì)胞分化阻滯和白血病的發(fā)生。

四、白血病風(fēng)險(xiǎn)毒株的進(jìn)一步鎖定前期關(guān)于TTMV-APL的研究中已發(fā)現(xiàn)僅部分特定毒株具有致白血病的潛能，但風(fēng)險(xiǎn)毒株的序列特征及功能仍待進(jìn)一步明確。關(guān)于TTV-APL的研究進(jìn)一步確認(rèn)了這一特點(diǎn)。并且，通過跨病毒屬的比對(duì)分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：所有白血病相關(guān)的 TTV 和 TTMV 毒株在 ORF2 的 N 端均共享一個(gè)獨(dú)特的基序，是特定病毒株獲得白血病致病功能的關(guān)鍵。這為致白血病風(fēng)險(xiǎn)毒株的序列特征和功能研究提供了進(jìn)一步的關(guān)鍵信息。

五、令人振奮的靶向藥物響應(yīng)性PML::RARA的APL患者對(duì)ATRA的治療響應(yīng)具有顯著的異質(zhì)性，給臨床診斷和治療方案的選擇帶來挑戰(zhàn)。本研究證實(shí) TTV::RARA 融合蛋白對(duì) ATRA 具有較高的敏感性。ATRA 能誘導(dǎo)該融合蛋白顯著降解，其引發(fā)的轉(zhuǎn)錄激活響應(yīng)甚至優(yōu)于經(jīng)典的 PML::RARA。這奠定了對(duì)于TTV::RARA-APL 患者應(yīng)立即啟動(dòng)并堅(jiān)持使用ATRA治療提供了科學(xué)依據(jù)。

臨床意義

該研究發(fā)現(xiàn)并正式確立了 TTV::RARA-APL 這一全新的白血病分子亞型。明確這一亞型對(duì)于精準(zhǔn)診斷、盡快實(shí)施有效的治療方案、挽救患者生命具有重要的臨床意義。

研究團(tuán)隊(duì)與致謝

該研究由陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)起和主導(dǎo)，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院參與。北京陸道培血液病研究院周曉蘇博士為本文的主要第一作者，寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院牧啟田教授和秦皇島市第一醫(yī)院陳宏偉教授為共同第一作者。北京陸道培血液病研究院劉紅星研究員為本文的主要通訊作者，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院趙建宏教授和南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院張長(zhǎng)林教授為共同通訊作者。在此，特別感謝多中心合作專家們的支持和協(xié)作，使得這一種常見病毒導(dǎo)致的罕見白血病被發(fā)現(xiàn)并揭示其主要的臨床特征和分子發(fā)病機(jī)制。同時(shí)特別感謝所有參與本研究的患者及其家屬，是你們的信任與合作讓這一科學(xué)突破成為可能。